Quale scenario per la terapia delle maculopatie?
di Gianni Virgili
professore associato – Clinica Oculistica, Università di Firenze

Il trattamento delle maculopatie con neovascolarizazione coroideale (CNV) è stato caratterizzato da tre decenni di sostanziale monoterapia, la fotocoagulazione laser. Gli studi randomizzati controllati (RCT) pubblicati dal Macular Photocoagulation Study (1-9) hanno confermato l’utilità della terapia in alcuni casi di AMD e hanno proposto alcune estensioni delle indicazioni, non tutte accettate e tra queste il trattamento diretto delle lesioni foveali, almeno in Italia. L’introduzione della angiografia con indocianina (ICG) ha movimentato solo in apparenza il panorama, proponendo una estensione delle indicazioni alla fotocoagulazione che non è stata alla fine supportata da studi di qualità sufficiente (RCT adeguati) da poterne misurare l’efficacia nelle forme occulte di CNV. Anche la chirurgia maculare non ha lasciato una traccia convincente, in particolare alla luce dei risultati del sub-macular surgery trial (10, 11). 

La termoterapia transpupillare (12) è stata soprattutto una novità, mai consolidata, come spesso succede, anche qui per la assenza di conferma in un RCT e quindi soppiantata da altre novità.
L’introduzione del farmaco nella terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina (13-22) ha rappresentato l’inizio di una era nuova. Il farmaco porta con se una serie di interessi – il valore economico del settore si è bruscamente innalzato – ma anche di regole e di occasioni – l’utilizzo e la conoscenza del complesso bagaglio culturale che regolamenta l’uso dei farmaci – che hanno reso gli oculisti retinologi più partecipi della realtà terapeutica moderna. 

Oltre cinque anni di terapia fotodinamica hanno fatto prendere coscienza di importanti aspetti. Sul piano della efficacia clinica, l’uso della PDT ci ha ricordato quanto vale –mediamente – per il paziente una terapia che riduce la perdita visiva, una percezione che non era possibile con la fotocoagulazione, la quale ha un esito dicotomico (blocca completamente la malattia o non serve a nulla). Sul piano metodologico ha portato tra i retinologi il linguaggio della moderna sperimentazione clinica, che sostanzialmente non ci apparteneva, dato che capisaldi come l’ETDRS e l’MPS non hanno certo avuto la promozione che una industria farmaceutica sa dare ad un risultato terapeutico favorevole.

L’ingresso del triamcinolone intravitreale (23-26) ha determinato l’inizio della polifarmacoterapia, preludendo a scenari molti più complessi che si stanno delineando. Per alcuni versi questo vuol dire ripiombare nella nebbia della mancanza di evidenze solide, con tutta la conseguente eterogeneità di comportamenti medici che ne risulta. Non basteranno i numerosi RCT di buona qualità che avremo a disposizione per alcuni trattamenti per soddisfare tutte le esigenze di informazioni necessarie per curare i nostri pazienti. Ad esempio, non sarà scontato sostenere che un farmaco funziona meglio di un altro in assenza di RCT che effettuano un confronto diretto. Soprattutto, non sarà scontato continuare ad usare farmaci con efficacia non misurata – si potrebbe dire non dimostrata – quale l’avastina, una volta che farmaci registrati per l’uso di cui parliamo saranno disponibili. Il costo molto superiore dei secondi dovrebbe essere una considerazione secondaria rispetto a quella sulla efficacia. Non sarà neppure semplice decidere la eventuale sequenza con cui pensiamo di utilizzare le varie terapie, soprattutto tenendo presente che, per motivi di assorbimento di risorse (farmaco, ma anche diagnostica e terapia) non potremo sostenere un passaggio immediato alla polifarmacoterapia. Piuttosto saremo orientati, immagino, a verificare la eventuale buona risposta ad una monoterapia (PDT) per poi procedere con l’associazione (PDT ed antiangiogenico e/o steroide). Continueremo ad avere dubbi sulla opportunità di impiegare i nuovi farmaci antiangiogenici nei miopi, per i quali non si profila per ora un RCT dedicato.

Ed il paziente? Nella comunicazione medica viene purtroppo per ultimo, e qui non faccio eccezioni, perchè di solito l’accento è posto sulla tecnologia. Ossia, sappiamo tutti che i pazienti li seguiamo quotidianamente e con impegno, ma non sono al centro delle relazioni tra professionisti, almeno a livello, diciamo così, “ufficiale”. La medicina che riflette su sé stessa vede apparati, o medici o farmaci o esami, ma fa un po’ di fatica a intravedere le persone reali. Probabilmente nella maggior parte dei casi non saremo in grado di riportare alla normalità l’esistenza di questi malati di maculopatia, quando si ammala il secondo occhio, restituendo quei 5/10 o più che sono necessari per funzionare decorosamente nella vita reale. Di certo saranno un po’ più numerosi i pazienti che li raggiungeranno. Non sarà facile dire se i costi elevati che il SSN sopporterà saranno spesi meglio per questi anziani con maculopatia, rispetto a quello con un qualsiasi tumore o a quelli che hanno bisogno di una riabilitazione, senza contare quelli che hanno bisogno solo di assistenza per  sostenere i tanti acciacchi della loro vecchiaia. 

References
1. Macular Photocoagulation Study Group (1982): Argon laser photocoagulation for senile macular degeneration. Results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 100: 912–918.
2. Macular Photocoagulation Study Group (1990): Krypton laser photocoagulation for neovascular lesions of age-related macular degeneration. Results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 108: 816–824.
3. Macular Photocoagulation Study Group (1991a): Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy. Five-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 109: 1109–1114.
4. Macular Photocoagulation Study Group (1991b): Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions in age-related macular degeneration. Results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 109: 1220–1231.
5. Macular Photocoagulation Study Group (1991c): Laser photocoagulation of subfoveal recurrent neovascular lesions in age-related macular degeneration. Results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 109: 1232–1241.
6. Macular Photocoagulation Study Group (1993): Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions of age-related macular degeneration. Updated findings from two clinical trials. Arch Ophthalmol 111: 1200–1209.
7. Macular Photocoagulation Study Group (1994a): Laser photocoagulation for juxtafoveal choroidal neovascularization. Five-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 112: 500–509.
8. Macular Photocoagulation Study Group (1994b): Visual outcome after laser photocoagulation for subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. The influence of initial lesion size and initial visual acuity. Arch Ophthalmol 112: 480–488.
9. Macular Photocoagulation Study Group (1996): Occult choroidal neovascularization. Influence on visual outcome in patients with age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 114: 400–412.
10. Submacular Surgery Trials (SST) Research Group (2004a): Surgery for subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: ophthalmic findings: SST report no. 11. Ophthalmology 111: 1967–1980.
11. Submacular Surgery Trials (SST) Research Group (2004b): Surgery for hemorrhagic choroidal neovascular lesions of age-related macular degeneration: ophthalmic findings: SST report no. 13. Ophthalmology 111: 1993–2006.
12. Ahuja RM, Benner JD, Schwartz JC, Butler JW & Steidl SM (2001): Efficacy of transpupillary thermotherapy (TTT) in the treatment of occult subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Semin Ophthalmol 16: 81–85.
13. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) and Verteporfin In Photodynamic Therapy (VIP) Study Groups (2003): Effect of lesion size, visual acuity, and lesion composition on visual acuity change with and without verteporfin therapy for choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration—TAP and VIP Report No. 1. Am J Ophthalmol 136: 407–418.
14. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) and Verteporfin In Photodynamic Therapy (VIP) Study Groups (2004a): Acute severe visual acuity decrease after photodynamic therapy with verteporfin: case reports from randomized clinical trials—TAP and VIP Report No. 3. Am J Ophthalmol 137: 683–696.
15. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) and Verteporfin In Photodynamic Therapy (VIP) Study Groups (2004b): Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: meta-analysis of 2-year safety results in three randomized clinical trials: Treatment Of Age-Related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy and Verteporfin In Photodynamic Therapy Study Report No. 4. Retina 24: 1–12.
16. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group (1999): Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: one-year results of 2 randomized clinical trials—TAP Report 1. Arch Ophthalmol 117: 1329–1345.
17. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group (2001): Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: two-year results of 2 randomized clinical trials—TAP Report 2. Arch Ophthalmol 119: 198–207.
18. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group (2006): Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: 5-year results of 2 randomized clinical trials with an open-label extension—TAP Report No. 8. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (in press).
19. Verteporfin In Photodynamic Therapy (VIP) Study Group (2001a): Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia with verteporfin: 1-year results of a randomized clinical trial—VIP Report No. 1. Ophthalmology 108: 841–852.
20. Verteporfin In Photodynamic Therapy (VIP) Study Group (2001b): Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: two-year results of a randomized clinical trial including lesions with occult with no classic choroidal neovascularization—Verteporfin In Photodynamic Therapy Report 2. Am J Ophthalmol 131: 541–560.
21. Verteporfin In Photodynamic Therapy (VIP) Study Group (2003): Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: 2-year results of a randomized clinical trial—VIP Report No. 3. Ophthalmology 110: 667–673.
22. Verteporfin Roundtable Participants (2005): Guidelines for using verteporfin (Visudyne) in photodynamic therapy for choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration and other causes: update. Retina 25: 119–134.
23. Danis RP, Ciulla TA, Pratt LM & Anliker W (2000): Intravitreal triamcinolone acetonide in exudative age-related macular degeneration. Retina 20: 244–250.Jonas JB, Degenring RF, Kreissig I & Akkoyun I (2004): Duration of the effect of intravitreal triamcinolone acetonide as treatment of exudative age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 45: E-Abstract 1938.
24. Jonas JB, Kreissig I, Hugger P, Sauder G, Panda-Jonas S & Degenring R (2003): Intravitreal triamcinolone acetonide for exudative age related macular degeneration. Br J Ophthalmol 87: 462–468.
25. Ranson NT, Danis RP, Ciulla TA & Pratt L (2002): Intravitreal triamcinolone in subfoveal recurrence of choroidal neovascularisation after laser treatment in macular degeneration. Br J Ophthalmol 86: 527–529.
26. Rechtman E, Danis RP, Pratt LM & Harris A (2004): Intravitreal triamcinolone with photodynamic therapy for subfoveal choroidal neovascularisation in age related macular degeneration. Br J Ophthalmol 88: 344–347.